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    公开号:WO1992004894A1
    申请号:PCT/JP1991/001207
    申请日:1991-09-12
    公开日:1992-04-02
    发明作者:Katsumi Asano；Taketoshi Komori；Hiromi Hanai；Mikio Hori；Hideo Nagae
    申请人:Meito Sangyo Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 抗リウマチ剤
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は抗リウマチ剤に関し、 さらに詳しくは式
    [0005] HSCH 2 CHCONHCHCH 2 SO 2 C 2 H 5 ( I )
    [0006] C00H
    [0007] で示される N— ( 2—ベンジル一 3—メルカプトプロパノィル） 一 S— ェチルー L _システィンスルホン又はその製薬学的に許容しうる塩の抗 リウマチ剤としての用途及びそれを用いるリゥマチの処置法に関する。 背景技術
    [0008] 慢性関節リゥマチの成因は未だ完全に解明されていないが、 一般には、 免疫系の異常、 特に自己を攻撃する抗体ゃリンパ球の多量産生による免 疫能の亢進に基づくという概念が定着してきた。 したがって、 免疫異常 の是正こそが慢性関節リウマチのより根本的な治療法と考えられ、 病気 の流れを良い方向にかえるものとして疾患修飾性抗リゥマチ薬 （DMARD) が抗リウマチ剤の主流になってきた。 一方、 非ステロイ ド性抗炎症剤は 従来より慢性関節リゥマチの第一選択薬とされてきたが、 プロスタグラ ンジン生合成を抑制する作用機序による抗炎症作用を有し、 慢性関節リ ゥマチの治療に対しては対症療法であり、 病状の流れを変えるものでは ない。
    [0009] D M A R Dには金製剤、 D—ぺニシラミン、 ブシラミン、 口べンザリ ット、 メ ト トレキサ一トなどが含まれ、 臨床に広く用いられているが、 これらの薬剤は長期間の投与で効力が減じたり、 有効性や副作用などの 点で必ずしも満足できるものではなかった。
    [0010] 特開昭 5 8— 1 4 0 0 6 5号公報には、 下記式
    [0011]
    [0012] HSCH 2CHC0NHCH (CH 2 ) nSO 2R ( Π )
    [0013] C00H
    [0014] 式中、 Rは低級アルキル基を表わし、 nは 1又は 2である、 で示される化合物が開示されている。
    [0015] 今回、 上記式 （Π ) の化合物中、 Rがェチル基を表わし且つ nが 1で ある化合物、 すなわち前記式 （I ) の化合物が優れた抗リウマチ作用を 有しており、 リゥマチ疾患の治療ないし処置薬として有用であることを 見いだし本発明を完成するに至った。
    [0016] 発明の開示
    [0017] 本発明は式
    [0018]
    [0019] HSCH2CHC0NHCHCH2S02C2H5 ( I )
    [0020] C00H
    [0021] で示される N— ( 2—ベンジルー 3—メルカプトプロパノィル） 一 S— ェチル一 L -システィンスルホン又はその製薬学的に許容しうる塩を有 効成分として含有することを特徴とする抗リウマチ剤を提供するもので める。
    [0022] 式 （I ) の化合物は少なくとも 2個の不斉炭素原子を有しており、 光 学活性体 （ジァステレオマー） 又はそれらの混合物の状態で存在するこ とができる。
    [0023] また、 式 （I ) の化合物は薬学的に許容しうる塩の形で使用すること も可能であり、 そのような塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 力リウ ム塩などのアル力リ金属塩；マグネシウム塩、 カルシウム塩などのアル 力リ土類金属；アンモニゥム塩； トリエタノールァミン塩などのァミン 塩が挙げられる。 上記式 （I) の化合物の抗リウマチ剤としての有効性は、 以下に示す 動物実験により実証される。 なお、 以下の動物実験においては次の化合物を用いた。
    [0024] 化合物 1 ： N— (2—ベンジルー 3—メルカプトプロパノィル） 一 S— ェチルー L一システィンスルホン ィ匕合物 A： D-ぺニシラミン （D- penicillamine)
    [0025] (対照） （現在抗リウマチ剤として臨床的に実用化されている化合物） 化合物 B ： ブシラミン （bucillamine)
    [0026] (対照） （現在抗リゥマチ剤として臨床的に実用化されている化合物） 抗 SRBC— PFC反応試験 (in vivo) 供試化合物を生理食塩水に懸濁し IN N a OH液を加えて pHを 7.0 に調整して溶解し、 被検液とした。
    [0027] 5週令の d dY系マウスを使用し、 各群動物数を 5匹として実験を行 なった。 また、 実験期間中動物は温度 23±2°C、 相対湿度 55 ±5% の飼育室で飼育し、 飼料及び水は自由に摂取させた。 抗原としてヒッジ赤血球 （SRBC) を用い 5'x 108個を尾静脈に投与 して免疫し 4日目に脾臓を摘出し、 SRBC抗原として脾細胞中の hemolytic plaque forming cell (HPFC：溶血班形成細胞） の数を測定 した。 即ち、 脾臓の単細胞浮遊液 0.25 mlを Eagle MEM培地 1.7 5 ml に加え、 ついで抗原である S RB Cの 35%浮遊液0.25 ml 及 び補体として MEMで 2倍に希釈したモルモット血清 0.25 ml を加え てよく混合し、 市販のカニンガムチャンバ一 （Cunninghamchamber) 中 に 50 /1 ずつ入れて、 パラフィンで両端を封じ、 温度 37°C、 炭酸ガ ス濃度 5%の炭酸ガスィンキュベータ一中で 45分間培養したのち、 溶 血班数を数えて HP F C数とした。
    [0028] 被検液は、 免疫の日から 1曰 1回 4日間腹腔内に投与した。 投与量は、 比較対照薬とした D—ぺニシラミン （化合物 Α) を 2 OmgZkgZday (0.134m mol/kg/day) とし、 これとモル比で等しくなるように した。
    [0029] 脾臓中の H P F C数を表 1に示す。
    [0030] 表 1 : HPFC (溶血班形成細胞） 数 （X 103個） 検 体
    [0031] 対 照 291.2 ± 56.2
    [0032] 化合物 1 158.2 ± 31.0 *
    [0033] 化合物 A 349.4 i 52.4
    [0034] N=5、 * : Pく 0.01、 平均土 S. D.
    [0035] 以上の結果より、 本発明の有効成分化合物は、 抗体産生に抑制的に作 用することが認められる。
    [0036] 抗 SRBC— PFC反応試験 (in vitro)
    [0037] ヒッジ赤血球 （SRBC) による抗体産生に及ぼす供試化合物の効果を濃 度を変化させて in vitro で検討した。
    [0038] Mishell- Dutton の変法 [Mishell, R. I. and Dutton, R. f. ： Science 153， 1004 (1966) ] に従い、 B A L B cマウスから脾細 胞浮遊液を調製した。 脾細胞、 SRBC及び検体を混和し、 37°C、 C02インキュベーター内にて 4日間培養後、 溶血班形成細胞 （HPFC) 数を測定した。 その結果を表 2に示す。 表 2 ： HPFC (溶血班形成細胞） 数
    [0039] HPFC数 Z106脾細胞
    [0040] 濃度 (M)
    [0041] 106SRBC/ml 107SRBC/ml 化合物 1 0 97 土 61 90 土 17
    [0042] 10-6 75 ± 5 115 ± 19 10"5 78 ± 10 93 ± 55 10-4 46 + 15 27 土 19 * If)-3 230 + 33 * 122 ± 4 # 化合物 B 0 57 土 13 90 + 40
    [0043] 10— 6 145 ± 138 197 i 51 *
    [0044] 10—5 175 + 57 * 212 ± 110 10—4 111 ± 32 * 59 土 30 If)-3 2 ± 3 0 ± 0
    [0045] *： P< 0.05 Mean土 S. D.
    [0046] B A L B cマウスでは化合物 2は 10— 4 Mで抗体産生を抑制、 10—3Mで増強を示したのに反して、 化合物 Bは 10— 6〜10— 4Mで増 強作用を示した。 以上の結果より、 本発明の有効成分化合物は免疫調節剤としての特徴 を有することが認められる。 アジュバンド関節炎試験 (予防効果） 供試化合物を生理食塩水に懸濁し、 I N N a OH液を加えて rfiを 7.0に調整して溶解し、 被検液とした。
    [0047] 8週令の L e w i s系雄性ラットを使用し、 各群動物数を 5匹として 実験を行った。 また、 実験期間中動物は温度 23±2°C、 相対湿度 55 ±5%の飼育室で飼育し、 飼料及び水は自由に摂取させた。
    [0048] マイコノヾクテリウム -フチリクム (Mycobacterium butyricum) (Difco社） 6mg を流動パラフィン 0.5 ml に懸濁しエーテル麻酔下 にその 0.05ml を右側後肢足しよ皮下に注射した。 また、 被検波はァ ジュバンド処置当日から毎日 1回 21日間経口投与した。 投与量は比較 対照薬とした化合物 Aを 1 OmgZkgZday (0.067m mol/kg/day) とし、 これとモル比で等しくなるようにした。 投与液量は体重 100 g 当たり lml とし、 被検液濃度を調整した。
    [0049] アジュバンド処置後 22曰目に非処置後眩の容積を測定し、 アジュバ ンド処置直前の容積に対する腫脹率を次式により求めた。 その結果を表 3に示す。 また、 22日目には Ko g a等の方法 （J. I匪 unol., Vol. I l l, 599-608 (1973) ) に準拠して両前肢、 非処置後肢 及び尾の炎症強度をその程度により 0〜4点の 5段階に分け、 合計 16 点を最高として採点した。 その結果を表 3に示す。
    [0050] 腫脹率 （％) = (V„ ZV。— 1) x 100
    [0051] 但し、 Vn は 22日目の後肢の容積
    [0052] V。 はアジュバンド処置前の後肢容積 表 3 ： アジュバンド注射後 22日目の非処置足腫脹率及び炎症強度 検 体 腫脹率（％) 炎症強度 対 照 138.4 ± 24.9 13.4 ± 1.5 化合物 1 95.8 ± 26.1 9.8 ± 2.2 * 化合物 A 105.7 ± 34.2 11.0 ± 0.7
    [0053] N=5、 * は P<0.05、 平均土 S .D. 、 対照は生理的食塩水のみ投与 本発明の有効成分化合物はアジュバンド関節炎による足浮腫及び炎症 を抑制し、 化合物 Aより抑制作用は強かった。
    [0054] アジュバン ド関節炎試験 (治療効果） アジュバントとしてマイコバクテリゥム 'ッベルク口シス （Mycobact erium tuberculosis) (0.6 mg/rat) をラッ ト （SD系） の尾根部皮 内に投与した。 化合物 1の 1、 10、 100、 30 OmgZkg、 化合物 B の 1 OmgZkg をアジュバント処理 17日目から 12日間経口投与 （最 終投与曰 ：処理 28曰後） し、 アジュバント関節炎発症後の治療効果を 検討した。 その結果を表 4に示す。 化合物 1は 1 Omg/kg の用量で有意にアジュバン卜関節炎による足 浮腫を抑制した。 化合物 1の抑制作用は化合物 Bより強かった。 表 4 ： アジュバント関節炎による後肢腫脹に対する本発明化合物の 治療効果 投与量 後肢腫脹率 （％)
    [0055] 27曰後 3 1曰後
    [0056] 3ン 卜ロール 50.7 土 89.9 50.6 ± 16.69 化合物 1 1 41.7 土 9· 08 37.3 ± 7.37
    [0057] 10 28.9 ± 3.13 * 27.5 土 5.03
    [0058] 100 41.3 土 10.64 43.6 土 13.10
    [0059] 300 32.6 + 5.59 29.7 土 4.77 化合物 B 10 47.5 ± 11.92 43.9 士 12.74
    [0060] N = 9、 *： P < 0 .05、 平均土 S. E. 以上の結果より、 本発明の有効成分化合物はアジュバント関節炎の抑 制作用を有していることが認められる。 コラーゲン関節炎 （予防効果）
    [0061] Ty p e nコラーゲン （CD) は 0.01 M酢酸水溶液に溶解した後 不完全フロイントァジュバント （Incomplete Freund' s Adjuvant) と混 合し、 ラット （SD系） の刈毛した背部皮内 4箇所に投与 （lmgZrat) し、 さらに 7日後に同 Cn混合液を尾根部皮内に追加投与 （0.2mg/ rat) した。 化合物 2の 1、 10、 100、 300 mgZkg、 化合物 Cの 10 mg/kg は初回免疫前 7曰から免疫前日までの 7日間連続経口投与 した。 その結果を表 5及び表 6に示す。 ① 足浮腫 化合物 1は 1〜 300 mg/kg の投与量で足浮腫率に低値を示し、 特 に 10、 10 OmgZkg 群では化合物 Bとほぼ同程度の抑制を示した。 表 5 ： コラーゲン関節炎の後肢腫脹に対する本発明化合物の効果 投与量 浮腫率 （％)
    [0062] (mg/kg 14曰後 21曰後 28曰後 対 照 49.8 ± 5.30 51.9 土 7.88 51.0 ± 7.26 化合物 1 1 39.3 ± 6.95 48.8 + 8.50 49.0 ± 7.17
    [0063] 10 32.8 ± 6.03 * 40.3 ± 6.56 38.4 ± 6.86
    [0064] 100 34.0 ± 6.77 33.8 + 5.98 35.3 ± 6.56
    [0065] 300 45.3 ± 7.76 43.2 士 7.74 45.7 土 7.76 化合物 B 10 28.1 ± 5.17 38, 1 士 8.05 41.8 ί 9.29
    [0066] 0. * : P< 0.05. ** ： P< 0. 01、 平均土 S. E.
    [0067] ② 遅延型皮膚反応 免疫 14、 21曰後に耳殻皮内に Cn液を注射し、 24時間後の耳殻 の浮腫率を検討した。 化合物 1の 10、 10 Omg/kg投与群において耳殻の浮腫率に低値 が認められたが、 化合物 Bは作用を及ぼさなかった。 表 6 ： コラーゲン関節炎の遅延型皮膚反応に対する本発明の有効成 分化合物の効果 投与量 (%)
    [0068] (rag/kg) 4曰後 21曰後 対 照 196.6 ± 16.20 197.5 + 7.40 化合物 1 1 160.1 土 13.90 179.5 ± 10.87
    [0069] 10 129.6 ί 14.01 ** 122.2 ± 11.75 ** 100 118.1 + 13.08 ** 129.4 ± 21.67 * l o 300 164.7 土 14.99 173.8 ί 12.13 化合物 B 10 179.1 ± 16.97 179.0 土 14.84
    [0070] Ν=10、 *： Ρく 0.05、 **： Ρく 0.01、 平均土 S.E. 以上の結果より、 本発明の有効成分化合物はコラーゲン関節炎の抑制 作用を有していることが認められる。
    [0071] 5 MRL 1マウスに対する作用
    [0072] MRLZ 1マウスは慢性関節リウマチに類似した関節炎を自然発症 し、 リウマチ因子 （RF) 、 抗核抗体の産生、 免疫複合体による糸球体 腎炎などが観察される。 化合物 2及び化合物 Cの 5、 20 mg/kg を M RL/1マウス 8週令から 20週令まで連続経口投与し、 疾患発症に対 0 する作用を検討した。 その結果を表 7に示す。 表 7 用 量 N BUN 尿タンパク (mg/kg) (mg/dl) (mg/ml)
    [0073] 8wks 処置刖 31 16.6 土 0.59 2.3 + 0.17 20wks コン ト口一ノレ 7 64.4 ί 7.31 3.7 土 0.18 化合物 1 5 7 61.2 土 15.20 2.4土 0.37 **
    [0074] 〃 20 7 41.6 士 5.49 * 3.1 ± 0.21 *
    [0075] 8wks 処置前 - 20 17.2 土 1.32 1.8 土 0.06 20wks コン トロール 一 5 32.2 土 3.73 3.5 + 0.32 化合物 B 5 3 25.8 + 0.77 3.0 士 0.20
    [0076] 〃 20 4 32.6 4.83 3.0 士 0.39
    [0077] * : Ρ< 0.05、 ** : Ρ<0.01 (対コン トロール） 、平均土 S. Ε. 化合物 1は BUN (血中尿素態窒素 Blood Urea Nitrogen) の上昇及び 尿タンパクの增加を有意に抑制した。 一方、 化合物 Bは MRLZ1マウ スに影響しなかった。
    [0078] 以上の結果より、 本発明の有効成分化合物は MRLZ1マウスに対し ては、 免疫複合体の沈着による糸球体腎炎の発症を抑制する作用を有し ていることが認められる。
    [0079] 急性毒性試験
    [0080] 本発明の有効成分化合物の急性毒性は次のとおりである。
    [0081] 表 8 ： 静脈内投与における急性毒性試験
    [0082] 動物種 LD50値 (mg/kg)
    [0083] 化合物 1 マウス 1968
    [0084] 以上の実験結果から、 本発明の前記式 （I) の有効成分化合物は、 ヒ ッジ赤血球 （SBBC) による抗体産生に及ぼす影響をプラーク形成法 （PF C法） で検討すると、 免疫能に対して抑制的に作用し、 ヒ卜の慢性関節 リゥマチの病態モデルとして周知のラットのアジュバント関節炎試験に おいて予防的及び治療的投与ともに足浮腫を抑制し、 慢性関節リウマチ の関節病変に近い病変を示す動物モデルとして近年よく用いられている コラーゲン関節炎に対して足浮腫を抑制し、 しかも毒性が低いことがわ 力、る。
    [0085] 本発明の式 （ I ) の化合物は安全なリウマチ疾患治療ないし処置薬と
    [0086] , して有用である。
    [0087] 本発明のリウマチ剤は、 処置すべき疾患や患者の状態等に応じて、 投 与経路、 剤型、 投与量等を適宜選択することができる。 例えば、 経口投 与の場合は錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 シロップ剤などを例示す ることができ、 注射剤としては皮下、 筋肉内、 関節腔内投与剤などが挙 げられ、 また経粘膜投与剤としては、 トローチ剤、 坐剤等を例示するこ
    [0088] ■ 0
    [0089] とができる。
    [0090] このような剤型の製剤は、 式 （I ) の化合物に製薬学的に許容しうる 担体又は希釈剤を配合することにより調製することができ、 その際に使 用しうる担体又は希釈剤としては、 例えば、 澱粉、 白糖、 乳糖、 ブドウ 糖、 マンニット、 ソルビット、 セルロース、 メチルセルロース、 ヒ ドロ 5
    [0091] キシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコール、 リン酸カルシウム、 炭酸カルシウム、 タルク、 ゼラチン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソ ルベート、 水、 カカオ脂、 白色ワセリンなどを例示することができ、 こ れらを適宜選択して所望の剤型とし、 必要に応じて安息香酸ナトリウム、 メチルパラベン、 クェン酸ナトリウム、 亜硫酸ナトリウムなどの安定化0
    [0092] 剤を添加することもできる。
    [0093] かく して調製される本発明の製薬学的組成物は、 その剤型等によって 異なるが、 式 （I ) の化合物を一般に 1〜9 5重量％、 特に 5〜9 0重 量％含有することができる。 式 （I ) の有効成分化合物の投与量としては一般には体重 l kg 当た りの一日量として 0 . l mg ないし 2 0 mg、 好ましくは 2 mg ないし 1 0 m の範囲内が適当である。
    [0094] 以下に製剤例についてその組成を例示する。
    [0095] 実施例 1 (錠剤）
    [0096] 錠あたり
    [0097] 化合物 1 0 0 mg
    [0098] 乳糖 5 0 mg
    [0099] 結晶セルロース 5 0 mg
    [0100] ヒ ドロキシプロピルセルロース 1 8 mg
    [0101] ステアリン酸マグネシウム 2 mg
    [0102] 上記の成分を常法に従って打錠して錠剤を得た。 本錠には通常行われ るフィルムコーティングを行ってもよく、 更に糖衣を施してもよい。 実施例 2 (カプセル剤）
    [0103] 1カプセル当たり
    [0104] 化合物 2 0 0 mg
    [0105] 乳糖 9 5 mg
    [0106] ステアリン酸マグネシウム 5 mg
    [0107] とうもろこしでんぶん 6 0 mg
    [0108] 結晶セルロース 4 0 mg
    [0109] 上記成分を充分混合し硬カプセルに充填し、 カプセル剤とする, 実施例 3 (注射剤）
    [0110] 化合物 3 (ナトリウム塩） 1 0 0 mg
    [0111] 塩化ナトリウム 9 0 mg 上記成分を注射用蒸留水 1 0 ml に溶解し注射剤とする。 実施例 4 (坐剤）
    [0112] 1剤当たり
    [0113] 化合物 2 1 0 0 mg マクロゴール 4 0 0 2 5 0 mg
    [0114] マクロゴール 1 5 0 0 2 5 0 mg
    [0115] マクロゴール 4 0 0 0 4 0 0 mg 上記の成分を常法に従って坐剤に調製した。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 式
    HSCH2CHC0冊 CHCH2S02C2H5 COOH で示される N— ( 2—ベンジルー 3—メルカプトプロパノィル） 一 S— ェチルー L—システィンスルホン又はその製薬学的に許容しうる塩を有 効成分として含有する抗リウマチ剤。
    2 . 式
    HSCH2CHC0題 CHCH2S02C2H5 COOH で示される N— ( 2—べンジルー 3—メルカプトプロパノィル） 一 S— ェチル一L—システィンスルホン又はその製薬学的に許容しうる塩の有 効量と製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤から成る抗リゥマチ作用を 有する製薬学的組成物。
    3 . 式
    HSCH2CHC0NHCHCH2S02C2H5
    I
    COOH で示される N— （2—ベンジルー 3—メルカプトプロパノィル） 一 S _ ェチル一L一システィンスルホン又はその製薬学的に許容しうる塩の有 効量を患者に投与することからなるリゥマチの処置方法。
    4 . N— （2—ベンジルー 3—メルカプトプロパノィル） 一 S—ェチル 894
    15
    一 L一システィンスルホンをリゥマチの処置における使用。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPH04124131A|1992-04-24|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-04-02| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA KR US |
    1992-04-02| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH DE FR GB IT NL SE |
    1993-07-13| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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